هليكوباكترپيلوري يك باكتري گرام منفي مارپيچي شكل است كه به عنوان يكي از عوامل اصلي در ايجاد گاستريت و زخم معده شناخته شده ميباشد و در ساير بيماريهاي پپتيك از قبيل دئودنيت و زخم دئودنوم هم دخالت دارد(1). اگر چه دربارة رابطة هليكوباكترپيلوري با بيماريهاي معده و دئودنوم مقالات بسيار زيادي نگاشته شده است، اما دربارة رابطة اين باكتري با بيماريهاي مري و به ويژه ازوفاژيت ريفلاكسي مطالب اندكي منتشر شده و بسياري از اين مطالب نيز با يكديگر تفاوت و تناقض دارند. به عنوان مثال، طبق يك كتاب مرجع، هليكوباكتر نميتواند سبب ازوفاژيت يا زخم مري شود و چنانچه در لاية موكوس اپيتليوم ستوني مري يافت گردد، به خاطر هم سفرگي يا آلودگي نمونه بوده و عامل ايجاد عفونت نيست(2). مرجع ديگري معتقد است كه هليكوباكترپيلوري ممكن است در مخاط مري Barrett ديده شود اما فقط در مواردي كه در معده هم به طور همزمان موجود باشد و بنابراين وجودش در مري به دليل رفلاكس ترشحات معده به مري است(3).

در چند سال اخير، توجه به اين امر بيشتر شده و چند گزارش در نشريات پزشكي به چاپ رسيده است كه به برخي از آنها اشاره ميشود. Weston در بررسي 217 بيمار مبتلا به رفلاكس گاستروازوفاژيال (به عنوان گروه كنترل) و 289 بيمار مبتلا به عوارض رفلاكس (شامل مري بارت، ديسپلازي بارت، و آدنوكارسينوم مري) با روش بيوپسي معده و رنگآميزي گيمسا يا Steiner به اين نتيجه رسيد كه در گروه كنترل (2/44 درصد) 96 بيمار و در گروه مورد (9/32 درصد) 95 بيمار داراي هليكوباكتر در معده بودهاند(4). در تحقيق ديگري، ميزان بروز رفلاكس گاستروازوفاژيال در بيماراني كه هليكوباكتر معده آنها به طور موفقيتآميز ريشه كن شده، در طي يكسال 37 درصد بوده است اما ميزان پيدايش رفلاكس و ازوفاژيت حاصل در بيماراني كه عليرغم درمان، همچنان هليكوباكتر در معده داشتهاند، 13 درصد پس از يكسال بوده است و اين تفاوت معنيدار، بيانگر آنست كه ريشهكن سازي هليكوباكتر در معده ممكن است مستعد كنندة بروز ازوفاژيت باشد(5). پژوهش جالب ديگري در روسيه انجام گرفته و طي آن 43 بيمار داراي ازوفاژيت رفلاكسي، تحت بيوپسي 13 ديستال مري قرار گرفتند. اين مطالعه نشان ميدهد كه 7/66 درصد آنها داراي هليكوباكترپيلوري در مخاط مري بوده و 3/83 درصد آنها متاپلازي گاستريك در مري داشتهاند. اين محققين نتيجه گرفته است كه هليكوباكتر نقش مهمي در پاتوژنز ازوفاژيت رفلاكسي دارد(6).

اما چند تحقيق نيز وجود دارد كه نتايج آنها منكر ارتباط هليكوباكتر با ازوفاژيت رفلاكسي است، از جمله: مطالعه Werdmuller كه در آن 118 بيمار مبتلا به ازوفاژيت رفلاكسي و 109 بيمار داراي فتق هياتال بدون ازوفاژيت رفلاكسي و 13 بيمار مبتلا به مري بارت بررسي شدهاند كه نشان داده است در هر يك از اين سه گروه به طور مساوي 30 درصد افراد داراي هليكوباكتر در معده بودهاند. همچنين در اين مطالعه 400 نفر مرد كاملاً سالم به عنوان گروه كنترل بررسي شدهاند كه معلوم گشته است 51 درصد آنها (204نفر) داراي هليكوباكترپيلوري در معده هستند (7).

در مجموع ملاحظه ميشود كه نتايج متفاوتي در خصوص اين مطلب به دست آمده كه انگيزة انجام پژوهش حاضر نيز همين امر است. هدف كلي از اين مطالعه، هم مقايسة فراواني نسبي وجود هليكوباكترپيلوري در بيوپسيهاي معدة بيماران مبتلا به ازوفاژيت رفلاكسي با بيماران فاقد ازوفاژيت رفلاكسي ميباشد.

مواد و روشها

اين تحقيق يك مطالعة توصيفي مقايسهاي است كه به صورت Cross Sectional به اجرا در آمده است. بيماران مورد مطالعه عبارتند از كلية افرادي كه در طول سال 1378 به متخصص گوارش در شهر اصفهان مرجعه نموده و كانديد بيوپسي اندوسكوپيك معده بودهاند. از اين بيماران پس از اداي توضيح كافي و اخذ رضايت كتبي، علاوه بر بيوپسي آنتر معده، بيوپسي انتهاي تحتاني مري نيز به عمل آمد. نمونهگيري به روش غير تصادفي ساده بود و طبق نظر كارشناس آمار، 110 نمونه كافي بود. بنابراين، نمونهگيري تا زماني ادامه يافت كه 55 بيمار داراي ازوفاژيت رفلاكسي و 55 بيمار فاقد ازوفاژيت رفلاكسي بررسي شدند. كنتراانديكاسيونهاي بيوپسي و اندوسكپي و نيز حالات تشديد كنندة رفلاكس گاستروازوفاژيال (از قبيل حاملگي يا انسداد دريچه پيلور) جزو شرايط خروج از مطالعه بودند. متغييرهاي مورد بررسي عبارت بود از وجود ازوفاژيت رفلاكسي (كه با رنگآميزي روتين هماتوكسيلين ـ ائوزين روي بيوپسي مري مشخص ميشد) و وجود هليكوباكترپيلوري در معده (كه با رنگآميزي گيمسا روي بيوپسي معده بررسي ميشد). محل نمونهگيري از بيماران در كلينيك پزشك متخصص گوارش بود و نمونههاي بيوپسي در ظرف فرمالين 10 درصد قرار داده شده و به آزمايشگاه بيمارستان الزهرا (س) در شهر اصفهان تحويل داده ميشد. لامهاي حاصل از بيوپسي توسط رزيدنت پاتولوژي و متخصص پاتولوژي بررسي شدند. نام بيمار، شماره پاتولوژي، تعداد بيوپسيهاي به عمل آمده و نتيجة آزمايش هيستوپاتولوژيك، همگي در يك جدول ثبت شده و نهايتاً دادهها به رايانه وارد شده و با نرمافزار SPSS آناليز گشتند و نتايج استخراج گرديد.

نتايج

تعداد كل بيماران مورد بررسي 110 نفر بود كه 55 نفر از آنها داراي ازوفاژيت رفلاكسي و 55 نفر فاقد ازوفاژيت رفلاكسي بودند. در جدول 1 توزيع فراواني وجود هليكوباكتر در معدة اين دو گروه از بيماران نشان داده شده است.

جدول 1. فراواني نسبي وجود هليكوباكترپيلوري در معدة بيماران داراي ازوفاژيت و بيماران فاقد ازوفاژيت.

وجودهليكوباكتر در معده بلي خير

وجودازفاژيت ريفلاكسي

بلي (2/78%)43 (8/21%)12

خير (8/61%)34 (2/38%)21

جمع (70%)77 (30%)33

ملاحظه ميشود كه از بيماران داراي ازوفاژيت رفلاكسي 2/78 درصد آنها داراي هيكلوباكترپيلوري در معده بودهاند ولي در گروه بيماران فاقد ازوفاژيت رفلاكسي 8/61 درصد هيكلوباكترپيلوري در معده داشتهاند. براي مقايسة فراواني نسبي دو گروه فوق، آزمون مقايسة نسبتها به صورت يكدامنه انجام شد كه مشخص گرديد فراواني نسبي هليكوباكترپيلوري در گروه بيماران داراي ازوفاژيت رفلاكسي به طور معنيداري بيش از گروه بيماران فاقد ازوفاژيت ميباشد (05/0 P< ).

بحث

يكي از مطالعاتي كه مشابه اين تحقيق بررسي Boixeda است كه طي آن 55 بيمار داراي اندوسكپي نرمال مري و 55 بيمار داراي ازوفاژيت رفلاكسي از نظر وجود هليكوباكترپيلوري در معده (با روش بيوپسي معده و آزمايش آن با رنگآميزي هماتوكسيلين ـ ائوزين و رنگآميزي گرام و كشت) با يكديگر مقايسه شدهاند كه اين مطالعه نشان داده شده است كه از گروه اوّل 5/76 درصد داراي هليكوباكتر بودهاند و از گروه دوم 5/74 درصد، و بنابراين، از فقدان تفاوت معنيدار بين اين دو گروه، نتيجه گرفته شده است كه هليكوباكترپيلوري ارتباطي با پيدايش ازوفاژيت رفلاكسي ندارد(8).

يافتههاي ما با پژوهش مذكور تفاوت دارد و شايد توجيه اين مسأله آن باشد كه فقط از رنگآميزي گيمسا استفاده نمودهايم و بديهي است كه هر چقدر روشهاي متنوع و بيشتري براي كشف ارگانيسم بكار رود، ميزان يافت شدن ارگانيسم بيشتر خواهد بود. البته ظاهراً معيارهاي تشخيص هيستوپاتولوژيك ازوفاژيت رفلاكسي را كه ما بكار بردهايم (شامل: هيپرپلازي منطقه بازال اپيتليوم، نزديك شدن نوك پاپيلاهاي زير مخاط به سطح اپيتليوم، و انفيلتراسيون سلولهاي آماسي در اپيتليوم) در آن تحقيق بكار نرفته است و ايشان وجود ازوفاژيت رفلاكسي را صرفاً با تكيه بر اندوسكپي (و نه بيوپسي ديستال مري) تشخيص دادهاند و اين امر نيز ميتواند علت تفاوت يافتههاي ما با ايشان باشد. البته براي بررسي ميزان تطابق تشخيص اندوسكوپيك ازوفاژيت با تشخيص هيستولوژيك ازوفاژيت بايد به متون و مقالات مراجعه نمود ولي احتمالاً اين دو روش Correlation بالايي با يكديگر دارند، به ويژه با توجه به اين كه به جز رفلاكس، ساير علل ازوفاژيت نادرند، مثل: هرپس سيمپلكس و كانديدا و . . . و بنابراين، ديده شدن آماس در مري معمولاً به دليل رفلاكس است. نكتة ظريفي كه بايد بدان توجه نمود، اين كه ممكن است درجات خفيف ازوفاژيت رفلاكس (يعني اوايل ضايعه) در هيستوپاتولوژي مشخص باشد ولي ظاهر مخاط مري را در اندوسكپي تغيير نداده باشد، وليكن بيماراني كه در گروه ازوفاژيت رفلاكسي در تحقيق ما و نيز تحقيق Boixeda شركت جستهاند و همگي سمپتوماتيك بودهاند، يعني علائمي همچون سوزش سر دل heartburn مكرر داشتهاند و در اين مراحل به احتمال زياد، اندوسكپي تغييراتي را در مخاط نشان خواهد داد.

از سوي ديگر، نتايج تحقيق ما با يافتههاي حاصل از پژوهش Galimov (6) كه در آن با بيوپسي مري در 43 بيمار مبتلا به ازوفاژيت رفلاكسي در 7/66 درصد آنها هليكوباكترپيلوري در مخاط مري نشان داده شده است، به نوعي ارتباط پيدا ميكند و به نظر ما در هر بيمار كه هليكوباكترپيلوري در مخاط مري يافت شود مسلماً در مخاط معده نيز يافت ميشود و بنابراين، فراواني نسبي وجود هليكوباكترپيلوري در معدة بيماران مورد مطالعة Galimov چنانچه بررسي ميشد، مساوي يا بيشتر از 7/66 درصد ميبود. لازم به توضيح است كه Galimov نتيجه گرفته كه هليكوباكترپيلوري نقش مهمي در پاتوژنز ازوفاژيت رفلاكسي دارد(6).

در مطالعهاي كه Ohara بر روي 46 فرد مسن داراي ازوفاژيت رفلاكسي و 43 فرد مسن فاقد ازوفاژيت رفلاكسي انجام داد (البته وجود هليكوباكترپيلوري در معده را از طريق سرولوژي يعني جستجوي آنتي بادي ضد هليكوباكتر در سرم تعيين نموده است)، فراواني وجود عفونت هليكوباكتر در گروه بيماران داراي ازوفاژيت رفلاكسي به طور معنيدار كمتر از گروه بيماران فاقد ازوفاژيت بوده است (9) كه نتايج آنها با يافتههاي تحقيق ما تناقض دارد. او چنين نتيجه گرفته است كه هليكوباكتر از راه ايجاد آتروفي در مخاط معده، از ازوفاژيت رفلاكسي پيشگيري كننده است و به نظر ما نيز اين توجيه، منطقي به نظر ميرسد و برخي مطالعات ديگر نيز به طرق گوناگون اين پيشنهاد را تأييد ميكنند كه به آنها اشاره خواهد شد. البته بايستي توجه داشت كه Ohara ، rate عفونت هليكوباكتر از طريق سرولوژي را بسيار كمتر از ما يافته است (در گروه بيماران 39 درصد و در گروه افراد كنترل 62 درصد ميزان Seropositivity داشتهاند). براي مقايسه يافتههاي ما با ايشان به چند مسأله بايد نظر داشت: اوّلاً سن جميعت مور مطالعه (بيماران ما range وسيعي از سنين را در بر ميگرفتند)، ثانياً تفاوتهاي نژادي و عادات تغذيهاي (كه احتمالاً در ميزان عفونت هليكوباكتر در ژاپن و ايران تأثيرگذار است) و ثالثاً تفاوت در روش detection هليكوباكتر (سرولوژي در مقايسه با بيوپسي معده و رنگآميزي گيمسا).

اگر چه درباره فراواني نسبي وجود هليكوباكترپيلوري در معده داراي ازوفاژيت در مقايسه با افراد بدون ازوفاژيت مطالعات ضد و نقيص بسياري منتشر شدهاند (مثلاً رفرانس شماره 8 و 7 و10 منكر ارتباط با ازوفاژيت شدهاند ولي رفرانس 6 و 11 ارتباط معنيدار يافتهاند)، وليكن به نظر ميرسد در رابطة نقش و ريشه كن سازي هليكوباكترپيلوري در تشديد يا پيدايش ازوفاژيت، تقريباً اتفاق نظر بين محققين وجود دارد، زيرا تقريباً تمام مطالعات نشان دادهاند كه پس از درمان آنتي باكتريال موفقيتآميز عليه هليكوباكتر، بيمار مستعد ازوفاژيت رفلاكسي ميگردد(5 و 11). همچنين تعدادي از مقالات مؤيد آن هستند كه پس از درمان با داروهاي مهار كنندة پمپ پروتون، از قبيل: اومپرازول يا لانسوپرازول، در افرادي كه داراي هليكوباكترپيلوري در معده هستند، شانس ابتلا به گاستريت آتروفيك بيشتر است (12 و 13) اگر چه نظريه مخالف مورد اخير نيز وجود دارد(14).

به نظر ميرسد كه پاتوفيزيولژي احتمالي واكنش بين هليكوباكتر و معده، آن گونه كه برآيند مطالعات نشان ميدهند، بدين صورت باشد كه هليكوباكترپيلوري مولد گاستريت و احتمالاً ازوفاژيت (به معناي مطلق كلمه، يعني واكنش آماسي در مخاط) ميباشد و اسيد معده تا حدودي به عنوان سد در برابر تكثير بيش از حد هليكوباكتر عمل ميكند. همچنين هليكوباكتر عامل افزايش پروليفراسيون سلولهاي اپيتليال مخاطي و نيز در دراز مدت عامل ايجاد گاستريت آتروفيك است. حال چنانچه درمان آنتيباكتريال صورت گيرد، مخاط دوباره ترميم شده و توانايي توليد اسيد و پپسين بالا ميرود كه مستعدكنندة بروز ازوفاژيت است. به همين ترتيب چنانچه داروهاي مهار كنندة پمپ -ATPase + H-k مصرف شوند، با كاستن از اسيد معده سبب افزايش رشد هليكوباكتر و تشديد آتروفي مخاط (گاستريت آتروفيك) ميگردند كه بالطبع به واسطة كاهش تأثير اسيد و پپسين، به نوعي محافظت در برابر ازوفاژيت رفلاكسي ايجاد خواهد كرد.

اينكه چرا برخي مطالعات نتايجي مخالف با اين پاتوفيزيولوژي را مطرح ميكنند، به نظر ما ناشي از چندين فاكتور است كه كنترل كردن و يكسان نمودن آنها در مطالعات مختلف، دشوار است. از جمله فاكتورهاي فوق ميتوان موارد زير را بر شمرد: تفاوت در نژاد، استعداد ژنتيكي، شرايط اجتماعي، اقتصادي، سطح بهداشت، نوع غذا، متدولوژي تحقيقات، روش detection هليكوباكتر، روش اثبات ازوفاژيت، نوع و مدت درمانهاي آنتيباكتريال و آنتياسيد، و بالاخره وجود عوامل مخفي از قبيل: فتق هياتال خفيف در بيماران (كه پدپدة شايعي است و تشديد كنندة رفلاكس). بنابراين، چنانچه بخواهيم نتايج قطعي از رابطه هليكوباكتر با ازوفاژيت (و نيز گاستريت آتروفيك) بگيريم، ضروري است كه نقش تمام اين عوامل مخدوش كننده را مدّ نظر قرار داده و به طريقي آنها را كنترل كنيم.

در اينجا بايد اعتراف كرد كه ما نيز به همان نتيجهاي رسيدهايم كه Xia و Talley در جستجوي متون در Medline به آن رسيدهاند. يعني آنكه نياز به مطالعات بيشتري وجود دارد (15). مضافاً به اينكه ما با توجه به نوشتجات پزشكي كه تا بحال منتشر شدهاند، پيشنهاد مينماييم كه با عنايت به احتمال تشديد ازوفاژيت پس از درمان ضد هليكوباكترپيلوري، شايد بهتر باشد كه در هر بيمار مبتلا به عفونت هليكوباكترپيلوري در معده كه درمان ضد ميكروبي انديكاسيون دارد، به طور همزمان، درمان ضد ريفلاكس نيز انجام دهيم و در صورت نداشتن انديكاسيونهاي لازم درمان ضد ميكروبي، اين درمان در بيماران با ازوفاژيت ريفلاكسي انجام نشود.

نتيجهگيري كلي از اين تحقيق آنست كه فراواني نسبي عفونت هليكوباكترپيلوري در معدة افرادي كه ازوفاژيت رفلاكسي ثابت شده با بيوپسي دارند، بيش از فراواني نسبي اين ارگانيسم در معدة افراد فاقد ازوفاژيت رفلاكسي ميباشد و اين تفاوت معنيدار است، اگر چه اختلاف چندان زيادي نيست. (05/0 P< ).

References

1- Lam SK. Hui WM. Ching CK, Peptic ulcer disease, epidemiology, pathogenesis, and etiology. In: Bockus Gastroenterology, 5th Ed, Philadelphia: W B Saunders Co, PP: 727-30; 1995.

2- Baehr PH M. Donald GB, Esophageal disorders caused by infection, systemic ilness, medications radiation, and trauma. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. 6th Ed, Philadelphia: W.B Saunders Co, Vol 1, P: 526; 1998.

3- Rosai J, Ackerman'n Surgical Pathology,. 8th Ed, St. Louis: Mosby, Vol.1, P. 595; 1996.

4- Weston AP. Bade AS, Topalovski M. Cherian R. Dixon A. Hassanein RS, Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett's Esophagus, Barrett's dysplasia, and Barrett's adcnocarcinoma, Am J Gastroenterol, 95(2): 387-94; 2000.

5- Fallone CA. Barkun AN. Friedman G. Mayrand S. Loo V. Beech R. Best L. Joseph L, Is Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux diseas, Am J gastroentrol, 95(4): 914-20; 2000.

6- Galimov OV. Fedorov SV. Nurtdinov MA. Abdullina GA. Shumkin AM. Khanov V, Clinical and morphological aspects of helicobacter pylori invasion in reflux esophagitis. Klin, Khir, 1: 17-8; 1997.

7- Werdmuller BF. Loffeld RJ, Helicobacter phlori infection has no role in the pathogenesis of reflux esphagitis, Dig Dis Sci. 42(1): 103-5; 1997.

8- Boixeda D. Gisbert JP. Canton R. Alvarez Baleriola I. Gil - Grande LA. Martin - de - Argila C, Is there any association between Helicobacter pylori infection and peptic esophagitis? Mcd Clin Barc, 105(20): 774-7; 1995.

9- Ohara S. Sekine H. Iijima K. Moriyama S. Nakayama y. Kinpara T. etal, Gastric mucosal atrophy and prevalence of Hclicobacter pylori in erflux esophagitis of the elderly, Nippon Shokakibyo Gakko Zasshi, 93(4): 235-9; 1996.

10- Oberg S. Peters JH. Nigro JJ. Theisen J. Hagen JA. DeMeester SR. etal, Helocobacter pylori is not associated with the manifestations of gastroesophgeal reflux disease, Arch Surg, 134(7): 722-6; 1999.

11- Labenz J. Blum AL. Bayerdorffer E. Meining A. Stolte M. Borsch G, Curing helicobacter pylori infection in paticnts with duodenal ulcer may provoke reflux esophagit, Gastroenterology, 112(5): 1442-7; 1997.

12- Kuipers EJ. Lundell L. Klinkenberg Knol EC. Havu N. Festen HP. Liedman B. etal, Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with erflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication, N Engl J Med, 334(16): 1018-22; 1996.

13- Berstad AE. HaHebakk JG. Maartmann Moe H. Berstad A. Brandtzaeg p, Helicobacter pylori gastritis and epithelial cell proliferation in patients with erflux esophagiti safter treatment with lansoprazole, Gut, 41(6): 740-7; 1997.

14- Holtmann G. Cain C. Malfer theiner P. Gastric helicobacter pylori infection accelerates healing of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole, Gastroenterology, 117(1): 11-6; 1999.

15- Xia HH. Talley NJ, Helicobacter pylori infection, reflux esophagitis, and atrophic gastritis: An unexplored triangle, Am J Gastroenterol, 93(3): 394-400; 1998